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肿瘤磷酸酶底物特异性调控新机制探明

作者:金沙国际    发布时间:2020-04-02 05:19     浏览次数 :80

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肿瘤磷酸酶底物特异性调控新机制探明

清华医学院常智杰等发现肿瘤抑制新因子

来源:中国科学报 2014-3-3 彭科峰

  清华新闻网2月18日电 在2月14日的Molecular Cell杂志上,刊发了清华大学医学院常智杰教授研究组和上海交通大学医学院健康科学研究所研究员秦樾为联合共同通讯作者的论文“GdX/UBL4A Specifically Stabilizes the TC45/STAT3 Association and Promotes Dephosphorylation of STAT3 to Repress Tumorigenesis”。这是继2012年该小组在国际著名杂志Cancer Cell上发表论文后的又一重要发现。

  日前,清华大学医学院常智杰教授课题组和上海交通大学医学院健康科学研究所秦樾研究员课题组经过深入研究,发现了肿瘤发生中磷酸酶底物特异性调控新机制。相关研究论文发表在《分子细胞》上。

  文章报道了一个泛素结构域蛋白GdX作为一个肿瘤抑制因子的功能,并通过生物化学、细胞生物学、动物学实验系统地阐明了GdX抑制肿瘤发生发展的分子机制。清华大学医学院2008级博士生王阳梦、2005级博士生宁红秀、工程师任芳丽和2005级博士生张原江为共同第一作者。

  此前,对于信号转导与转录激活因子3信号通路的调控,一直是肿瘤领域研究的热点。STAT3在多种肿瘤中都处于持续磷酸化激活的状态。而对激活的STAT3起直接负调控作用的是酪氨酸磷酸酶。与一般酶具有高度的底物特异性不同,酪氨酸磷酸酶的特异性比较差,同一种酪氨酸磷酸酶往往可以作用于不同的底物。但是学界对于体内磷酸酶发挥作用时其识别底物的分子机制一直不清楚。

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  科研人员发现一个X染色体连锁的管家基因编码的蛋白产物GdX决定了TC45作用于STAT3的特异性。GdX特异地将TC45带到激活的STAT3上,实现STAT3的去磷酸化。进一步的功能性研究发现,GdX可以抑制肿瘤细胞的增殖及迁移能力,GdX基因敲除小鼠加速了AOM/DSS诱导的炎症相关的结肠癌的发生发展。因此,GdX有可能作为一个新的肿瘤抑制因子。此研究提出了磷酸酶作用于特定底物的一种新机制,认为GdX是一种新的肿瘤抑制因子,对靶向STAT3持续激活的肿瘤治疗提供新的靶点及理论依据。

图片说明:肿瘤细胞受到细胞因子刺激后,STAT3被激活并引起肿瘤相关基因的表达,导致肿瘤发生。当细胞存在一个泛素结构域蛋白GdX时,这个蛋白便特异地把一个磷酸酶TC45带到STAT3蛋白上,从而引起STAT3蛋白发生去磷酸化作用,导致其致癌功能失活,从而产生了抑制肿瘤作用。当敲除GdX后,细胞的增殖明显加快,而这样的敲除小鼠结直肠癌的发生明显增高。